Только зарегистрированные пользователи могут просматривать эту страницу.
Гиперактивация МКР в клетках почек у пациентов с СД2 может способствовать прогрессивному поражению почечной ткани за счет развития воспаления и фиброза1-5
Минералокортикоидные рецепторы находятся не только в эпителиальных, но и в неэпителиальных клетках почек (рис. 1), а также в других органах, в том числе и в сердце1,2. МКР регулируют водно-электролитный гомеостаз путем выборочной экспрессии соответствующих генов, а недавно была доказана роль этих рецепторов в модуляции воспаления и фиброза3,4.
Рис. 1. МКР в различных клетках почек
Гиперактивация МКР, способствующая развитию воспаления и фиброза в органах—мишенях при СД2, определена как потенциальная терапевтическая мишень, воздействие на которую призвано замедлить прогрессирование ХБП и снизить риски развития сердечно—сосудистых патологий5.
Все больше данных свидетельствуют о том, что блокирование МКР как в эпителиальных, так и в неэпителиальных клетках может позволить воздействовать на воспаление и фиброз в почках и сердечно—сосудистой системе.
Исследования минералокортикоидных рецепторов in vitro и in vivo в различных типах неэпителиальных клеток призваны определить потенциальную роль гиперактивации МКР в патогенезе поражения органов- мишеней1,2,6-14.
Подоциты
Эндотелиальные клетки
ГМК
Миелоидные клетки (макрофаги)
Фибробласты
МКР как потенциальная мишень в терапии ХБП
Гиперактивация МКР может приводить к воспалению и фиброзу в почках посредством потенцирования развития нарушений ряда физиологических процессов. Изучение данных МКР—ассоциированных процессов в почках представляет исследовательский интерес для объяснения патофизиологических изменений, происходящих вследствие гиперактивации МКР1-4.
Эпителиальные натриевые каналы клеток эндотелия
Гиперактивация МКР в эндотелиальных клетках может способствовать повреждению почек, за счет влияния на экспрессию эпителиальных натриевых каналов в эндотелии. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышение экспрессии натриевых каналов, вызванное альдостероном, ассоциируется с увеличением жесткости эндотелия и снижением выработки NO21,22
Нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (Neutrophil Gelatinaze Associated Lipocalin, NGAL)
NGAL — циркулирующий белок, который рассматривается в качестве раннего биомаркера воспаления и повреждения почек23. МКР-стимулируемая выработка NGAL может также играть ключевую роль в прямом повреждении почек: у мышей в отсутствие NGAL, выраженность поражения почек в сравнении с контролем была ниже24
Никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ) оксидаза (НАДФ—оксидаза)
Гиперактивация МКР в неэпителиальных клетках может приводить к повреждению тканей за счет повышения количества активных форм кислорода и развития окислительного стресса (например, в ГМК сосудов25-27). Подобные изменения исследователи наблюдали и в эндотелиальных клетках28-30
Галектин—3
Полагают, что галектин—3 — одна из ключевых молекул, которая опосредует профибротический эффект альдостерона и МКР в почках по данным доклинических исследований31
Сывороточная и глюкокортикоид—индуцируемая киназа 1
Предполагается, что увеличение активности сывороточной и глюкокортикоид-индуцируемой киназы 1 является фактором риска развития МКР—опосредованного повреждения почек32
ХБП — глобальная проблема и настоящий вызов для пациентов и системы здравоохранения, поэтому активный поиск новых терапевтических мишеней — основная зона современных исследований в нефрологии1-5.
На данном этапе, МКР эпителиальных и неэпителиальных клеток стали потенциальной и многообещающей терапевтической мишенью для замедления темпов прогрессирования ХБП у пациентов с СД21-5.
Список сокращений и литературы:
- МКР — минералокортикоидные рецепторы;
- СД2 — сахарный диабет 2-го типа;
- ХБП — хроническая болезнь почек;
- СС — сердечно-сосудистый;
- ГМК — гладкомышечные клетки;
- ИЛ-4 — интерлейкин 4;
- MMP-2 — матриксная металлопротеиназа 2;
- NGAL — нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (Neutrophil Gelatinaze Associated Lipocalin);
- NLRP3 — инфламмасома, содержащая белок связывающий домен олигомеризации и обогащенные пуриновыми повторами участки (nucleotide-binding oligomerization domain—like receptor family, pyrin domain-containing 3);
- NO — оксид азота;
- Rac1 — Ras-связанный субстрат C3 ботулинического токсина 1 (белок из семейства ГТФаз).
- Cole T.J., Young M.J. 30 Years of the mineralocorticoid receptor:mineralocorticoid receptor null mice: informing cell-type-specific roles. J Endocrinol. 2017;234:T83—T92.
- Tesch G.H., Young M.J. Mineralocorticoid receptor signaling as a therapeutic target for renal and cardiac fibrosis. Front Pharmacol. 2017;8:313.
- Ong G.S., Young M.J. Mineralocorticoid regulation of cell function: the role of rapid signalling and gene transcription pathways. J Mol Endocrinol. 2017;58:R33—R57.
- Agarwal R., Kolkhof P., Bakris G. et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. Eur Heart J. 2021;42:152—161.
- Bauersachs J., Lother A. Mineralocorticoid receptor activation and antagonism in cardiovascular disease: cellular and molecular mechanisms. Kidney Int Suppl. 2022;12:19—26.
- Shibata S., Nagase M., Yoshida S. et al. Modification of mineralocorticoid receptor function by Rac1 GTPase: implication in proteinuric kidney disease. Nat Med. 2008;14:1370—1376.
- Bai M., Chen Y., Zhao M. et al. NLRP3 inflammasome activation contributes to aldosterone-induced podocyte injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;312:F556—F564.
- Butler M.J., Ramnath R., Kadoya H. et al. Aldosterone induces albuminuria via matrix metalloproteinase-dependent damage of the endothelial glycocalyx. Kidney Int. 2019;95:94—107.
- Barrera-Chimal J., Andre-Gregoire G., Nguyen Dinh Cat A. et al. Benefit of mineralocorticoid receptor antagonism in AKI: role of vascular smooth muscle Rac1. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1216—1226.
- Barrera-Chimal J., Estrela G.R., Lechner S.M. et al. The myeloid mineralocorticoid receptor controls inflammatory and fibrotic responses after renal injury via macrophage interleukin-4 receptor signaling. Kidney Int. 2018;93:1344—1355.
- Barrera-Chimal J., Rocha L., Amador-Martinez I. et al. Delayed spironolactone administration prevents the transition from acute kidney injury to chronic kidney disease through improving renal inflammation. Nephrol Dial Transplant. 2019;34:794—801.
- Chen D., Chen Z., Park C. et al. Aldosterone stimulates fibronectin synthesis in renal fibroblasts through mineralocorticoid receptordependent and independent mechanisms. Gene. 2013;531:23—30.
- Bowers S.L.K., Davis-Rodriguez S., Thomas Z.M. et al. Inhibition of fibronectin polymerization alleviates kidney injury due to ischemia-reperfusion. Am J Physiol Renal Physiol. 2019;316:F1293—F1298.
- Nishiyama A. Pathophysiological mechanisms of mineralocorticoid receptor-dependent cardiovascular and chronic kidney disease. Hypertens Res. 2019;42:293—300.
- Lin J.S., Susztak K. Podocytes: the weakest link in diabetic kidney disease? Curr Diab Rep. 2016;16:45.
- Martens C.R., Kirkman D.L., Edwards D.G. The vascular endothelium in chronic kidney disease: a novel target for aerobic exercise. Exerc Sport Sci Rev. 2016;44:12—19.
- Amador-Martinez I., Perez-Villalva R., Uribe N. et al. Reduced endothelial nitric oxide synthase activation contributes to cardiovascular injury during chronic kidney disease progression. Am J Physiol Renal Physiol. 2019;317:F275—F285.
- Davel A.P., Anwar I.J., Jaffe I.Z. The endothelial mineralocorticoid receptor: mediator of the switch from vascular health to disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97—104.
- McCurley A., Pires P.W., Bender S.B. et al. Direct regulation of blood pressure by smooth muscle cell mineralocorticoid receptors. Nat Med. 2012;18:1429—1433.
- Huang L.L., Nikolic-Paterson D.J., Han Y. et al. Myeloid mineralocorticoid receptor activation contributes to progressive kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2231—2240.
- Schierke F., Wyrwoll M.J., Wisdorf M. et al. Nanomechanics of the endothelial glycocalyx contribute to Na(ю)-induced vascular inflammation. Sci Rep. 2017;7:46476.
- Fels J., Oberleithner H., Kusche-Vihrog K. Menage a trois: aldosterone, sodium and nitric oxide in vascular endothelium. Biochim Biophys Acta. 2010;1802:1193—1202.
- Bonnard B., Martinez-Martinez E., Fernandez-Celis A. et al. Antifibrotic effect of novel neutrophil gelatinase-associated lipocalin inhibitors in cardiac and renal disease models. Sci Rep. 2021;11:2591.
- Viau A., El Karoui K., Laouari D. et al. Lipocalin 2 is essential for chronic kidney disease progression in mice and humans. J Clin Invest. 2010;120:4065—4076.
- Callera G.E., Touyz R.M., Tostes R.C. et al. Aldosterone activates vascular p38MAP kinase and NADPH oxidase via c-Src. Hypertension. 2005;45:773-779.
- Maron B.A., Zhang Y.Y., Handy D.E. et al. Aldosterone increases oxidant stress to impair guanylyl cyclase activity by cysteinyl thiol oxidation in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 2009;284:766572.
- Callera G.E., Montezano A.C., Yogi A. et al. c-Src-dependent nongenomic signaling responses to aldosterone are increased in vascular myocytes from spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2005;46:1032—1038.
- Hashikabe Y., Suzuki K., Jojima T. et al. Aldosterone impairs vascular endothelial cell function. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:609—613.
- Taye A., Morawietz H. Spironolactone inhibits NADPH oxidase-induced oxidative stress and enhances eNOS in human endothelial cells. Iran J Pharm Res. 2011;10:329—337.
- Iwashima F., Yoshimoto T., Minami I. et al. Aldosterone induces superoxide generation via Rac1 activation in endothelial cells. Endocrinology. 2008;149:1009—1014.
- Calvier L, Martinez-Martinez E, Miana M, et al. The impact of galectin-3 inhibition on aldosterone-induced cardiac and renal injuries. JACC Heart Fail. 2015;3:59—67.
- Sierra-Ramos C, Velazquez-Garcia S, Keskus AG, et al. Increased SGK1 activity potentiates mineralocorticoid/NaCl-induced kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2021;320:F628—F643.
