Только зарегистрированные пользователи могут просматривать эту страницу.
Гиперактивация МКР. Механизмы и последствия
МКР — ядерные рецепторы, при гиперактивации которых происходит выраженное повышение выработки медиаторов воспаления и фиброза1.
Механизм гиперактивации МКР
Минералокортикоидные рецепторы относятся к семейству ядерных, в которое также входят глюкокортикоидные и тиреоидные рецепторы. В отличие от других видов, ядерные рецепторы расположены внутри клетки и способны напрямую взаимодействовать с геномной ДНК, регулируя экспрессию генов, тем самым контролируя различные биологические процессы в организме8-10.
В структуре МКР, как и любого ядерного рецептора, выделяют 4 домена11,12:
Лиганд-связывающий домен
По структуре напоминает карман и отвечает за связывание рецептора с лигандом, в роли которого могут выступать альдостерон, кортизол, антагонисты МКР и др.
Модуляторный домен
Наиболее вариабельный домен, который способен связываться с различными кофакторами (коактиваторами и корепрессорами) и изменять способность рецептора к активации/торможению транскрипции различных генов.
ДНК-связывающий домен
Отвечает за взаимодействие МКР с ДНК.
Скрепляющий домен
Является связующим участком рецептора и позволяет МКР претерпевать конформационные изменения после связывания с лигандом.
В норме минералокортикоидные рецепторы регулируют активность сотен различных генов13. В общем представлении каскад реакций МКР-сигнального пути имеет следующий вид10,14:
- МКР находятся в неактивном (свободном от лигандов) состоянии в цитозоле в составе больших протеиновых гетерокомплексов, связанных с белками-шаперонами.
- В результате связывания МКР с лигандом происходят конформационные изменения: рецептор высвобождается из комплекса с шаперонами, в результате чего образовавшийся комплекс «МКР-лиганд» приобретает способность перемещаться в ядро.
- В ядре к комплексу «МКР-лиганд» присоединяются кофакторы (коактиваторы или корепрессоры), и он связывается с ДНК для запуска процесса транскрипции (синтеза мРНК) или ингибирования активности таргетных генов.
В патофизиологических условиях, к примеру у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), гиперактивация МКР может происходить за счет лиганд-зависимых и лиганд-независимых путей. Гиперактивация МКР способна запускать неадаптивный воспалительный ответ и фиброз, что приводит к структурным изменениям и функциональным нарушениям в почках и сердце3-7.
Таким образом, гиперактивированные МКР могут представлять интерес в качестве потенциальной мишени для осуществления кардионефропротекции у пациентов с СД23,5.
Список сокращений и литературы:
- ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота;
- МКР — минералокортикоидные рецепторы;
- мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота;
- СД2 — сахарный диабет 2-го типа;
- СС — сердечно-сосудистый;
- ХБП — хроническая болезнь почек.
- Buonafine M. et al. Am J Hypertens. 2018;31:1165—1174.
- Buglioni A. et al. Hypertension. 2015; 65: 45–53.
- Agarwal R. et al. Nephrol Dial Transplant. 2020; doi: 10.1093/ndt/gfaa294.
- Khan N. U. A., Movahed A. Rev Cardiovasc Med. 2004; 5: 71–81.
- Bakris G. L. et al. N Engl J Med. 2020; 383: 2219–2229.
- Alicic R. Z. et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25: 181–191.
- Bauersachs J. et al. Hypertension. 2015; 65: 257–263.
- Barrera-Chimal J. et al. Kidney Int. 2019; 96: 302–319.
- Kolkhof P. et al. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 271–305.
- Butterworth M. B. Mol Cell Endocrinol. 2021; 521: 111115. doi: 10.1016/j.mce.2020.111115.
- Ong G. S. Y., Young M. J. J Mol Endocrinol. 2017; 58(1): R33-R57. doi: 10.1530/JME-15-0318.
- Fuller P. J., Yang J., Young M. J. J Endocrinol. 2017; 234(1): T23-T34. doi: 10.1530/JOE-17-0060.
- Billan F. L., Perrot J., Carceller E. et al. FASEB J. 2021; 35(2): e21314. doi: 10.1096/fj.202002043RR.
- Kolkhof P., Nowack C., Eitner F. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(5): 417-24. doi: 10.1097/MNH.0000000000000147.
