Только зарегистрированные пользователи могут просматривать эту страницу.
В поисках виноватых. Гиперактивация внепочечных МКР — главный драйвер сердечно-сосудистых заболеваний?
Альдостерон контролирует водно-электролитный гомеостаз в организме путем воздействия на минералокортикоидные рецепторы (МКР) эпителиальных клеток почек1—3.
Альдостерон через МКР приводит к повышению количества и активации эпителиальных натриевых каналов (ENaC) в дистальных отделах нефрона, благодаря чему повышается реабсорбция Na+ и секреция K+1, вследствие чего происходит задержка жидкости в организме. Первый созданный антагонист МКР — спиронолактон — вначале использовался в основном в качестве антигипертензивного препарата благодаря своей способности увеличивать выведение Na+ из организма и уменьшать ОЦК2,3.
Сейчас доказано, что МКР также имеются в клетках различных органов «помимо почек» и являются одними из ключевых драйверов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний за счет своих внепочечных эффектов. В последнее десятилетие исследования по изучению МКР различных типов клеток раскрыли клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе их неблагоприятного влияния на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ). Благодаря новым исследованиям потенциал антагонистов МКР был оценен и при других СС-заболеваниях: СНсФВ, заболевания коронарных артерий, АГ, ЛАГ, пролапс митрального клапана, ФП4,5.
Исследования МКР на мышиных моделях позволили определить основные последствия гиперактивации МКР в сердечно-сосудистой системе4,5:
Рис. 1. Биологические эффекты гиперактивации МКР в сердечно-сосудистой системе
1
Гиперактивация МКР и ↑ альдестерона
2
Активация фибробластов, периваскулярный и интерстициальный фиброз
3
Эндотелиальная дисфункция
4
Инвазия тканей лейкоцитами
5
Снижение плотности капиллярной сети
6
Активация провоспалительных М1 макрофагов
7
Воспаление, рост холестериновой бляшки
8
Повышение жесткости сосудов, пролиферация ГМК, гиперплазия интимы и медии
9
Гипертрофия миоцитов
В условиях патологии, к примеру, при хронической сердечной недостаточности, гиперактивация МКР может способствовать повышению уровня оксидативного стресса и снижать активность NO-зависимого сигнального пути, что приводит к воспалению, периваскулярному фиброзу и эндотелиальной дисфункции19.
В случае с АГ за счет усиления выработки активных форм кислорода гиперактивация эндотелиальных МКР приводит к ухудшению эндотелий-зависимой вазодилатации6,29. Избыточная экспрессия МКР в клетках СС системы способна приводить к повышению АД7. При этом данные рецепторы ограниченно влияют на уровень АД при физиологических уровнях их экспрессии и активности8,21,29,30.
Результаты доклинических исследований на животных моделях СНнФВ и инфаркта миокарда (ИМ):
- В случае выключения активности МКР в кардиомиоцитах были отмечены меньший размер рубца и зон фиброза в месте замещения ткани, а также улучшение функции ЛЖ. В данном случае снижение выраженности фиброзных изменений после ишемии исследователи связали с уменьшением оксидативного стресса и апоптоза кардиомиоцитов вследствие отсутствия избыточной активности МКР11.
- Блокирование активности МКР в ГМК сосудов также приводило к уменьшению фиброзных изменений и улучшению функции ЛЖ, предположительно за счет улучшения функции эндотелия коронарных сосудов10.
- Выключение активности МКР в миелоидных клетках улучшало процесс ремоделирования ЛЖ и способствовало поляризации макрофагов по противовоспалительному M2 фенотипу, обладающему в большей степени репаративными свойствами, что могло обусловить меньшую выраженность фиброза12.
Объединенные результаты данных исследований могут говорить в пользу наличия синергичного благоприятного эффекта от блокирования МКР в различных типах клеток, который обусловлен контролем патологического ремоделирования и активизацией процессов, направленных на восстановление тканей после повреждения10—12.
Существенные усилия были направлены на выявление механизмов молекулярной регуляции МКР-индуцированного ремоделирования ЛЖ и изучение процессов воспаления и фиброза, лежащих в его основе. Галектин-3 (LGALS3) и липокалин-2 (NGAL) — хорошо изученные провоспалительные и профибротические медиаторы в СС системе — являются эффекторными молекулами, выработка которых повышается при гиперактивации МКР. У людей с СС заболеваниями уровни данных медиаторов в плазме положительно коррелировали с уровнями циркулирующего альдостерона и маркеров фиброза9.
Ознакомиться с известными на данный момент патологическими эффектами гиперактивации МКР в различных типах клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях можно на рисунке 2 ниже.
Рис. 2. Клеточно-специфические эффекты гиперактивации МКР при сердечно-сосудистых заболеваниях10-39
Патологические эффекты МКР в различных типах клеток при различных заболеваниях изучались в доклинических исследованиях на моделях мышей с использованием делеции («выключения») МКР.
1
Атеросклероз и заболевания коронарных артерий
2
Артериальная гипертензия
3
Пролапс митрального клапана
4
Легочная гипертензия и правожелудочковая сердечная недостаточность
5
СНнФВ и постинфарктное ремоделирование
6
Фибрилляция предсердий
Результаты исследований демонстрируют, что МКР в кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках, ГМК, миелоидных клетках, Т-клетках и фибробластах вовлечены в регуляцию большого спектра процессов в СС системе. При СС заболеваниях гиперактивация МКР различных типов клеток может вносить суммарный вклад в развитие воспаления и фиброза с последующим повреждением органа и нарушением его функции9—12.
Гиперактивация МКР может быть связующим звеном между СС заболеваниями и параллельно развивающимися нарушениями в почках при ХБП, являясь потенциальной терапевтической мишенью для новых препаратов с кардионефропротективным эффектом9—12.
Список сокращений и литературы:
- NGAL — нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (Neutrophil Gelatinaze Associated Lipocalin);
- NO — оксид азота;
- АГ — артериальная гипертензия;
- МКР — минералокортикоидные рецепторы;
- ОЦК — объем циркулирующей крови;
- ЛЖ — левый желудочек;
- ЛАГ — легочная артериальная гипертензия;
- ФП — фибрилляция предсердий;
- АГ — артериальная гипертензия;
- ГМК — гладкомышечные клетки;
- АД —артериальное давление;
- СС — сердечно-сосудистый;
- ИМ — инфаркт миокарда;
- СН — сердечная недостаточность;
- СНнФВ — сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
- СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
- Shibata S. 30 years of the mineralocorticoid receptor: mineralocorticoid receptor and NaCl transport mechanisms in the renal distal nephron. J Endocrinol. 2017;234:T35—T47.
- Kolkhof P., Barfacker L. 30 years of the mineralocorticoid receptor: mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development. J Endocrinol. 2017;234:T125—T140.
- Agarwal R., Kolkhof P., Bakris G. et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. Eur Heart J. 2021;42:152—161.
- Lother A. Mineralocorticoid receptors: master regulators of extracellular matrix remodeling. Circ Res. 2020;127:354—356.
- Bauersachs J., Jaisser F., Toto R. Mineralocorticoid receptor activation and mineralocorticoid receptor antagonist treatment in cardiac and renal diseases. Hypertension. 2015;65:257—263.
- Schafer N., Lohmann C., Winnik S. et al. Endothelial mineralocorticoid receptor activation mediates endothelial dysfunction in diet-induced obesity. Eur Heart J. 2013;34:3515—3524.
- Nguyen Dinh Cat A., Griol-Charhbili V., Loufrani L. et al. The endothelial mineralocorticoid receptor regulates vasoconstrictor tone and blood pressure. FASEB J. 2010;24:2454—2463.
- Lother A., Fürst D., Bergemann S. et al. Deoxycorticosterone acetate/saltinduced cardiac but not renal injury is mediated by endothelial mineralocorticoid receptors independently from blood pressure. Hypertension. 2016;67:130—138.
- Tarjus A., Martinez-Martinez E., Amador C. et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin, a novel mineralocorticoid biotarget, mediates vascular profibrotic effects of mineralocorticoids. Hypertension. 2015;66: 158–166.
- Gueret A., Harouki N., Favre J. et al. Vascular smooth muscle mineralocorticoid receptor contributes to coronary and left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Hypertension. 2016;67:717—723.
- Fraccarollo D., Berger S., Galuppo P. et al. Deletion of cardiomyocyte mineralocorticoid receptor ameliorates adverse remodeling after myocardial infarction. Circulation. 2011;123:400—408.
- Fraccarollo D., Thomas S., Scholz C.J. et al. Macrophage mineralocorticoid receptor is a pleiotropic modulator of myocardial infarct healing. Hypertension. 2019;73:102—111.
- Li C., Zhang Y.Y., Frieler R.A. et al. Myeloid mineralocorticoid receptor deficiency inhibits aortic constriction-induced cardiac hypertrophy in mice. PLoS One. 2014;9:e110950.
- Usher M.G., Duan S.Z., Ivaschenko C.Y. et al. Myeloid mineralocorticoid receptor controls macrophage polarization and cardiovascular hypertrophy and remodeling in mice. J Clin Invest. 2010;120:3350—3364.
- Li C., Sun X.N., Zeng M.R. et al. Mineralocorticoid receptor deficiency in T-cells attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy and dysfunction through modulating T-Cell activation. Hypertension. 2017;70:137—147.
- Kim S.K., Biwer L.A., Moss M.E. et al. Mineralocorticoid receptor in smooth muscle contributes to pressure overload-induced heart failure. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.
- Lother A., Berger S., Gilsbach R. et al. Ablation of mineralocorticoid receptors in myocytes but not in fibroblasts preserves cardiac function. Hypertension. 2011;57:746—754.
- Salvador A.M., Moss M.E., Aronovitz M. et al. Endothelial mineralocorticoid receptor contributes to systolic dysfunction induced by pressure overload without modulating cardiac hypertrophy or inflammation. Physiol Rep. 2017;5:e13313.
- Lother A., Hein L. Vascular mineralocorticoid receptors: linking risk factors, hypertension, and heart disease. Hypertension. 2016;68:6—10.
- Jia G., Habibi J., DeMarco V.G. et al. Endothelial mineralocorticoid receptor deletion prevents diet-induced cardiac diastolic dysfunction in females. Hypertension. 2015;66:1159—1167.
- Rickard A.J., Morgan J., Chrissobolis S. et al. Endothelial cell mineralocorticoid receptors regulate deoxycorticosterone/saltmediated cardiac remodeling and vascular reactivity but not blood pressure. Hypertension. 2014;63:1033—1040.
- Rickard A.J., Morgan J., Tesch G. et al. Deletion of mineralocorticoid receptors from macrophages protects against deoxycorticosterone/ salt-induced cardiac fibrosis and increased blood pressure. Hypertension. 2009;54:537—543.
- Bienvenu L.A., Morgan J., Rickard A.J. et al. Macrophage mineralocorticoid receptor signaling plays a key role in aldosterone-independent cardiac fibrosis. Endocrinology. 2012;153:3416—3425.
- Moss M.E., Lu Q., Iyer S.L. et al. Endothelial mineralocorticoid receptors contribute to vascular inflammation in atherosclerosis in a sex-specific manner. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588—1601.
- Shen Z.X., Chen X.Q., Sun X.N. et al. Mineralocorticoid receptor deficiency in macrophages inhibits atherosclerosis by affecting foam cell formation and efferocytosis. J Biol Chem. 2017;292:925—935.
- Moss M.E., DuPont J.J., Iyer S.L. et al. No significant role for smooth muscle cell mineralocorticoid receptors in atherosclerosis in the apolipoprotein-E knockout mouse model. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.
- Pruthi D., McCurley A., Aronovitz M. et al. Aldosterone promotes vascular remodeling by direct effects on smooth muscle cell mineralocorticoid receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:355—364.
- Sun J.Y., Li C., Shen Z.X. et al. Mineralocorticoid receptor deficiency in macrophages inhibits neointimal hyperplasia and suppresses macrophage inflammation through SGK1-AP1/NF-kappaB pathways. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:874—885.
- Barrett Mueller K., Bender S.B., Hong K. et al. Endothelial mineralocorticoid receptors differentially contribute to coronary and mesenteric vascular function without modulating blood pressure. Hypertension. 2015;66:988—997.
- Laursen S.B., Finsen S., Marcussen N. et al. Endothelial mineralocorticoid receptor ablation does not alter blood pressure, kidney function or renal vessel contractility. PLoS One. 2018;13:e0193032.
- McCurley A., Pires P.W., Bender S.B. et al. Direct regulation of blood pressure by smooth muscle cell mineralocorticoid receptors. Nat Med. 2012;18:1429—1433.
- DuPont J.J., McCurley A., Davel A.P. et al. Vascular mineralocorticoid receptor regulates microRNA-155 to promote vasoconstriction and rising blood pressure with aging. JCI Insight. 2016;1:e88942.
- Galmiche G., Pizard A., Gueret A. et al. Smooth muscle cell mineralocorticoid receptors are mandatory for aldosterone-salt to induce vascular stiffness. Hypertension. 2014;63:520—526.
- Sun X.N., Li C., Liu Y. et al. T-cell mineralocorticoid receptor controls blood pressure by regulating interferon-gamma. Circ Res. 2017;120: 1584–1597.
- Kowalski J., Deng L., Suennen C. et al. Eplerenone improves pulmonary vascular remodeling and hypertension by inhibition of the mineralocorticoid receptor in endothelial cells. Hypertension. 2021;78:456—465.
- Lother A., Bergemann S., Kowalski J. et al. Inhibition of the cardiac myocyte mineralocorticoid receptor ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cardiovasc Res. 2018;114:282—290.
- Yi Y., Du L., Qin M. et al. Regulation of atrial fibrosis by the bone. Hypertension. 2019;73:379—389.
- Ibarrola J., Garcia-Pena A., Matilla L. et al. A new role for the aldosterone/ mineralocorticoid receptor pathway in the development of mitral valve prolapse. Circ Res. 2020;127:e80—e93.
- Lother A., Deng L., Huck M. et al. Endothelial cell mineralocorticoid receptors oppose VEGF-induced gene expression and angiogenesis. J Endocrinol. 2019;240:15—26.
